2021年9月6日/Bio Valley BIOON/---近年來，基于免疫的癌癥治.療方法讓醫生和患者充滿了希望。被稱為免疫檢查點抑制劑的藥.物為越來越多的黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和許多其他類型的癌癥患者提供了挽救健康的好處。盡管這些藥.物令人興奮，但一個令人沮喪的癥結是醫生無法預測誰會從這些藥.物中受益，誰不會。

　　在一項新的研究中，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中.心的研究人員發現，血液中免疫細胞表面標志物的特定模式或“特征”可能是對免疫檢查點免疫療法生物標志物的反應。在這個免疫標簽中，LAG-3 分子提供了識別預后不良患者的關鍵信息。相關研究成果于2021年8月25日發表在《Science Translational Medicine》雜志上。論文題目是“外周血細胞上的LAG-3表達可識別免疫檢查點阻斷后預后較差的患者”。

　　這種聯系在一組轉移性黑色素瘤患者中被發現，并在第二組轉移性膀胱癌患者中得到驗證，表明這種潛在的生物標志物可能廣泛適用于各種癌癥患者。

　　該論文的通訊作者、紀念斯隆-凱特琳癌癥中.心帕克癌癥免疫治.療研究所的研究員瑪格麗特·卡拉漢表示，這項研究中龐大的患者隊列、強大的臨床隨訪和嚴謹的統計方法使她“熱情地相信這個免疫標簽告訴我們關于誰對免疫療法有反應以及為什么有反應的重要信息。”

　　“這些發現為前瞻性臨床試驗鋪平了道路，該試驗旨在測試將這種生物標志物納入患者護理中是否可以改善不太可能從現有療法中受益的患者的預后。

　　大數據，大結論

　　當這項研究的結果出來時，這些作者有數據支持它。作為世.界上早開始用免疫療法治.療大量患者的癌癥中.心之一，紀念斯隆-凱特琳癌癥中.心已經為數百名接受治.療多年的患者儲存了血液。這是該中.心研究人員 Jedd Wolchok 和 Phil Wong 發起的工作。他們使用從 2011 年~ 2017 年間在紀念斯隆凱特琳癌癥中.心開展的七項不同臨床試驗中招募的患者收集的治.療前血液樣本來得出他們的發現。

　　為了挖掘血液中的線索，這些作者使用了一種稱為流式細胞術的技術。流式細胞儀是一種工具，用于在單個細胞流過激光時快速分析它們的特性。他們的目標是確定在患者免疫細胞表面發現的免疫療法，這些患者主要是 PD-1 靶向藥.物，如納武單抗(nivolumab，商品名 Opdivo)和派姆單抗(pembrolizumab，商品名 Keytruda)反應相關標記。

　　來自健康供體免疫系統的人類 T 細胞的掃描電子顯微照片。 圖片來自NIAID。

　　該論文的第.一作者、紀念斯隆凱特琳癌癥中.心的流行病學和生物統計系統工程師 Ronglai Shen 說：“當你想到患者的血液樣本中有數十萬個血細胞時，我們是繪制近 100 種不同免疫細胞亞群的組成，有效提取臨床相關信息是一個真正的挑戰。這是我們作為數據科學家可以在這項研究中幫助 Callahan 博士和其他醫生和研究人員的地方。這是技能的完.美結合。”

　　在這項研究中，沉博士和其他數據科學家 Katherine Panageas 開發的統計工具使 Callahan 團隊能夠根據血液標記的獨特模式將患者分為三個特征性免疫特征或免疫類型。

　　一個突出的免疫表型是一組患者具有一種稱為 LAG-3 的蛋白質，該蛋白質在各種 T 細胞亞群的表面高水平表達一種稱為 LAG-3 的蛋白質。這些作者發現，這種LAG+免疫表型患者的生存時間比LAG-免疫表型患者要短得多：對于黑色素瘤患者，中位生存期差異超過四年(前者為22.2個月，后者為75.8個月)，這種差異在統計上是顯著的。

　　LAG-3 作為目標

　　LAG-3(全稱是淋巴細胞激.活基因3)屬于一個叫做免疫檢查點的分子家族。與更知名的免疫檢查點 CTLA-4 和 PD-1 一樣，LAG-3 對免疫反應具有抑制作用，這意味著它可以抑制免疫反應。目前有幾種靶向 LAG-3 的藥.物處于臨床開發階段，但確定誰可能從這些藥.物中獲益更大一直是一個挑戰。

　　Callahan 博士和她的同事開始這項研究時，并不打算特別關注 LAG-3。她說，“我們讓數據指導我們，而 LAG-3 是我們的目標。”

　　這項研究的一個優點是它同時使用了“發現組”和“驗證組”。這意味著這些作者對來自大量患者的一組血液樣本進行了初步分析 - 本研究中有 188 名黑色素瘤患者。然后，他們詢問他們在發現組中發現的免疫特征是否可以預測完.全不同的一組患者(94 名膀胱癌患者)的治.療結果。

　　可以，而且效.果還不錯。 Callahan 博士說：“當我們查看接受免疫檢查點阻斷治.療的膀胱癌患者的經過驗證的隊列時，那些具有 LAG+ 免疫表型的患者的反應率為 0。他們都沒有反應。相比之下，具有 LAG 免疫表型的患者的反應率為 49%。”

　　“由于數據量很大，這些作者還可以將患者的 LAG+ 免疫表型與其他已知的反應生物標志物進行比較——特別是 PD-L1 狀態和腫.瘤突變負荷。他們發現這種免疫表型提供了有關患者預后的新的獨立信息，而不僅僅是呼應這些其他生物標志物。

　　為什么需要好的生物標志物

　　出于多種原因，生物標志物在癌癥中很重要。它們可以幫助臨床醫生和患者選擇治.療方法，并可以讓患者避免不必要或不可能的治.療。 Panageas 博士說：“免疫治.療藥.物并非沒有潛在的副作用。因此，如果我們能夠將某人從某種治.療的潛在風險中拯救出來，因為我們知道他們無法做出反應，那是一個很大的進步。”

　　第二個原因是成本。免疫治.療藥.物價格昂貴，因此有一種方法可以更好地將患者與現有藥.物相匹配，這一點很重要。

　　由于這些作者使用患者的血液樣本來確定這種生物標志物，因此患者可以通過簡單地抽血來評估這種生物標志物，這是一個很有前景的前景。目前使用的其他生物標志物依賴于通常通過活檢獲得的腫.瘤組織。

　　卡拉漢博士說：“如果我告訴你，你可以通過簡單的抽血并在幾天內獲得信息來決定你接受什么樣的治.療，我會說沒有比這更好的了。當然，在這些研究結果中，在應用于臨床患者之前還有很多研究工作要做，但我們對應用這些研究結果的潛力充滿熱情。”

　　下一步是什么?

　　這項研究的一個限制是它是回顧性的，這意味著所分析的數據來自多年前收集并儲存在冰箱中的血樣。為了證實這些發現可能使患者受益，人們需要在一項前瞻性研究中檢驗他們的假設，即讓患者參與一項專門設計的臨床試驗，以測試這種免疫在治.療決策中的應用 表型是否可以改善預后的患者。

　　Callahan 博士說：“讓我興奮的是對這個我的前瞻性評估。

　　數據包絡分析。 我們不僅可以識別使用傳統療法效.果不佳的患者，還可以利用我們對 LAG-3 生物學效應的了解，為這些患者提供可能對他們有幫助的其他治.療方法。” (Bioon.com)

　　參考資料：

　　沉榮來等。 外周血細胞上的 LAG-3 表達可識別免疫檢查點阻斷后預后較差的患者。科學轉化醫學，2021，doi：10.1126/scitranslmed.abf5107。